Ngày 24 tháng 4 năm 2013, Enrico Letta được Tổng thống Ý Giorgio Napolitano bổ nhiệm làm Thủ tướng và giao nhiệm vụ thành lập chính phủ liên minh để giải quyết tình trạng bế tắc của cuộc bầu cử năm 2013.[9] Ngày 27 tháng 4 năm 2013, ông chính thức nhận vị trí lãnh tụ liên minh các Đảng Dân chủ, Đảng Nhân dân Tự do (đảng cánh hữu của nguyên Thủ tướng Silvio Berlusconi), Đảng Lựa chọn Dân sự (đảng trung dung của nguyên Thủ tướng Mario Monti). Ngày 13 tháng 2 năm 2014, sau những căng thẳng với đối thủ cánh tả của ông Matteo Renzi, Letta tuyên bố ông sẽ từ chức Thủ tướng vào ngày hôm sau. Matteo Renzi nhận được nhiều phiếu bầu trong đảng của mình và được tổng thống Giorgio Napolitano bổ nhiệm làm tân Thủ tướng.

Ông là người trẻ thứ ba trong các Thủ tướng Ý thời kỳ sau Chiến tranh thế giới thứ hai.